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抗忧郁药竟可能「逆转」癌症及避免产生「抗药性」


抗忧郁药竟可能「逆转」癌症及避免产生「抗药性」

癌症始终是世界各国死亡原因的首位,人们总是「闻癌色变」!但有些癌症患者身上的癌细胞确实莫名消失了,当人们惊歎奇蹟真的存在时医师也说不出个道理,只能称之为「癌症自发性痊癒」。然而这种癌症自然痊癒的机率极低,约只有十万分之一。虽然使癌细胞恢复为正常细胞听起来像是不可能的任务,但在实验室科学家已有能力诱导癌细胞朝正常方向发展。

早在 20 世纪初科学家就已观察到,有极少数癌化的细胞会放弃无限生长的特权而转化为较正常的细胞。此现象称为「癌症逆转」(cancer reversion),此时原本恶性的癌细胞会再度掌握控制生长速度的钥匙,收敛为非作歹的本性,并与人体和平共存。

约在 1960 年,美国哥伦比亚大学的罗伯特‧波拉克(Robert Pollack)教授和当时他的研究生斯考特‧鲍尔斯(Scott Powers)及许多其他科学家,都曾致力于分离出这些恢复正常的癌症细胞,希望藉此了解它们如何重新获得对细胞生长的控制能力。但由于当时欠缺研究工具,多数科学家纷纷选择放弃。所以很长一段时间「致癌基因」(oncogene)机制研究,成为癌症生物学研究的主流。

近年来巴黎高等师範学院(Ecole Normal Superiéure)的科学家 Adam Telerman 和 Robert Amson 等人则再度重拾探索这神祕过程的机制,因为他们相信研究癌症逆转有助于克服癌症治疗最棘手的问题:癌症的「抗药性」。

肿瘤演化出对药物的「抗性」

大多数抗癌药物研发的目标就是要将癌细胞「赶尽杀绝」,甚至常常波及正常细胞而造成副作用。病患接受治疗后通常有机会控制住病情,但由于药物将大部分的癌细胞消灭后,反而使原本只占少部分的具抗药性癌细胞有机可趁、大量增生,于是肿瘤逐渐演化出对药物的「抗性」,几年后癌症又会复发。此时原先使用的药物已失去对癌细胞的宰制能力,病情于是急转直下。无论传统化学治疗、新兴的标靶药物、单株抗体甚至最新的免疫疗法等,癌细胞都能突破防线再次在病患体内兴风作浪!哥伦比亚大学医学中心医学和治疗学副教授 Mark Frattini 博士形容:「癌细胞总是比抗癌药物还聪明,当药物抑制了某一条促进细胞生长的路径后,他们总能找到另一条新的路径,继续在病患体内发展、扩散。」

近来由于次世代核酸定序、蛋白质体学等技术的突飞猛进,研究癌症逆转的阻碍终于克服了。科学家终于可全面审视那些发生癌症逆转的细胞内 DNA、蛋白质发生了什幺样的改变,并进而了解它们如何发挥作用。

Adam Telerman 和 Robert Amson 发现,TCTP 蛋白造成多种癌症,如大肠癌、肺癌和黑色素细胞瘤癌细胞内的表现量会大幅增高,但在逆转的癌细胞则会减少。进一步他们又发现,TCTP 与抑癌蛋白 P53 之间有相互抑制的关係:TCTP 在细胞内会促进 P53 降解而减损 P53 抑制癌细胞生长的作用;而 P53 则是会反过来抑制 TCTP 的基因表现。因此若能设法矫正癌细胞 TCTP 与 P53 间失衡的关係,就很有机会使癌症逆转!

Telerman 和 Amson 已筛选出能降低癌细胞内 TCTP 作用的药物。他们发现有一种抗忧郁症的药物「舍曲林」(Sertraline,商品名「左洛复 Zoloft」)竟然能与 TCTP 结合并阻止 P53 降解,如此一来细胞内的抑癌蛋白 P53 含量增多,就有机会控制细胞生长的速度并使其转为较正常的细胞。当他们以舍曲林处理黑色素细胞瘤癌细胞后,这些细胞的生长及转移能力都降低了,舍曲林也有效逆转了小鼠体内黑色素细胞瘤的生长。研究成果已于 2017 年 8 月刊登于《英国癌症杂誌》(British Journal of Cancer)。如今他们与美国哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的研究人员合作,进一步展开大型临床试验,希望将此科学知识发展成为治疗癌症病人的新药物。

早年曾在哥伦比亚大学研究癌症逆转的波拉克教授,得知已有临床试验在验证癌症逆转药物疗效的消息后感到十分振奋,40 年前他开创的研究方向如今终于有机会开花结果,最终用于治疗癌症病患。且这可能是一种有别于其他癌症治疗药物的反效果──会加速癌细胞演化产生抗药性的药物,有机会逆转癌症,使之转化为较良性的细胞,并避免抗药性的癌细胞再度席捲而来。



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